Mars 2000. Des Japonais déposent un brevet intitulé « Formulated agent for local injection« .
Lien : https://patents.google.com/patent/JP2001253824A/en
(version US ici)
L’idée ? Une solution contenant un tiers d’ivermectine (marque Ivomec avec une concentration de 10 mg/mL) et deux tiers d’éthanol (à 70 %) injectée localement pour traiter des tumeurs malignes chez des mammifères (« humains inclus » précisent les auteurs).
En 2003, ils modifient le brevet, avec l’ajout de deux autres produits (testés séparément) : L-théanine (acide aminé que l’on trouve principalement dans les feuilles de thé vert) et chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6).
Le trio est constitué de Mitsuto Matsumoto, de son fils Hirohiko (tous les 2 vétérinaires) et du beau-fils, Hisatake Ishikawa qui est -lui- gynécologue-obstétricien. Ce dernier aide pour la rédaction et la recherche documentaire mais ne participe pas aux expériences.
Le brevet présente des résultats remarquables sur 12 chiens et 1 chat, avec des tumeurs différentes. Mitsuto Matsumoto était « fier du traitement« , se souvient Hisatake Ishikawa.
Exemple : guérison complète pour une femelle de 13 kilos souffrant d’un adénome mammaire (1 injection par mois pendant 3 mois) et d’un mélanome (1 injection).
Mais attention. L’alcool éthylique pur possède un effet cytotoxique (il provoque la déshydratation et la nécrose des cellules).
A tel point que ce fut le « standard of care » pour les petites lésions de carcinome hépatocellulaire chez l’homme !
La procédure s’appelle « injection percutanée d’éthanol » (IPE) ou « alcoolisation » (elle a tendance à être remplacée de nos jours par des traitements thermiques, ablation par radiofréquence, etc. ). Mais demeure encore utilisée (et même pour des indications différentes, lire ici), y compris sur des chiens.
Difficile donc de faire la part des choses entre l’effet de l’éthanol et celui de l’ivermectine. Les auteurs du brevet ne s’en cachent pas. Ils ont choisi l’alcool éthylique précisement pour sa cytotoxicité, ils parlent même de « choix optimal« . Ils semblaient parier sur un effet synergétique.
Entre temps, les Matsumoto père et fils affinent leur méthode, le premier dans sa propre clinique à Tiryuu (Aichi), le second dans un centre médical à Yoshikawa (préfecture de Saitama)
Cette fois, ils utilisent 2 solutions combinées (ivermectine et L-théanine, toujours diluées dans de l’éthanol) dans laquelle ils ajoutent ensuite du chlorhydrate de pyridoxine.
En 2007, ils publient au Japon un article qui présente 3 cas de chiens souffrant de mastocytomes (tumeur canine la plus fréquente) et traités avec ce triple mélange. Leur hypothèse ? Une synergie entre les 3 produits via la voie glutamate → GABA.
Lien : https://cir.nii.ac.jp/crid/1521136280378514560 (voir ci-dessous pour l’article original et la traduction).
Cette hypothèse ne sera pas validée ensuite (l’ivermectine agit différemment sur les cellules cancéreuses). Et les recherches ont montré que GABA dépendait du contexte : parfois pro-tumoral, parfois antiprolifératif.
En 2011, Mitsuto Matsumoto perd son fils, Hirohiko, emporté par une hémorragie cérébrale à l’âge de 45 ans. En 2016, il décède, âgé de 88 ans.
Quant à Hisatake Ishikawa, 68 ans aujourd’hui, il travaille toujours à l’hôpital Nagoya Memorial, dans la préfecture d’Aichi (côte centrale de l’île de Honshū).
J’ai demandé à H. Ishikawa comment son beau-père avait eu l’idée à l’époque de tester l’ivermectine en injection locale.
Je suppose qu’il connaissait l’effet antitumoral de l’ivermectine grâce à une revue scientifique japonaise. Il était en effet abonné au Kagaku-Asahi [un journal mensuel scientifique] et connaissait l’ivermectine comme médicament contre la dirofilariose canine.
Il ajoute : « Mon beau-père me disait que de nombreux chiens traités à l’ivermectine avaient atteint une RC [réponse complète] ou une RP [réponse partielle]« .
Alors pourquoi aujourd’hui déterrer ce brevet et l’article qui a suivi en 2007 ?
Parce que cela s’inscrit dans un continuum scientifique et expérimental : l’ivermectine n’a pas vu le jour durant le Covid (on se souvient des nombreuses polémiques dont l’infâmante campagne de la FDA « vous n’êtes pas un cheval, ni une vache« ). On étudie ses propriétés anticancéreuses depuis longtemps.
Je crois à l’intérêt de cette forme d' »archéologie » scientifique (lire mon dossier sur les brevets autour des benzimidazoles, des antifongiques, les interviews de Simon Yu ou encore Paul Ewald)…
En effet, depuis des décennies, des chercheurs et des médecins travaillent partout dans le monde, suivent leurs intuitions et découvrent des pistes intéressantes, bref font avancer la science.
Mais on ne les écoute pas.
Pire : on ne sait même pas qu’ils existent.
Big Cancer instrumentalise très bien cette amnésie collective, cette invisibilisation…
Notons qu’en 2019 (donc avant l’hystérie du Covid), une équipe chinoise publia une étude : « L’ivermectine inhibe la croissance des tumeurs mammaires canines en régulant la progression du cycle cellulaire et la voie de signalisation WNT. »
En février 2026, j’interviewai Jean-Yves Gauchet, vétérinaire à Toulouse, qui lui aussi utilise l’ivermectine et le fenbendazole sur des tumeurs animales.
Lien : https://onconautes.com/2026/02/05/cancer-le-veterinaire-qui-murmure-a-loreille-des-chiens/
Bref, Mitsuto Matsumoto et son fils ont bien été les premiers à expérimenter, déposer un brevet et publier sur ce sujet…. Il y a plus d’un quart de siècle !
(pour l’historique des recherches sur les propriétés antitumorales de l’ivermectine, je vous renvoie au chapitre 19 de mon livre)
cdubuit@onconautes.com
ADDENDUM
Article de 2007, version originale en japonais, fichier PDF : https://onconautes.com/wp-content/uploads/2026/08/article_japon_2007.pdf
Voici la traduction :
Effet antitumoral de l’administration locale d’une préparation contenant de l’ivermectine et de la théanine sur les mastocytomes du chien
Article de cas clinique
Mitsukazu Matsumoto¹, Naotake Ishikawa², Hirohiko Matsumoto³
Clinique vétérinaire de Chiryu
(〒472-0025, Chiryu, préfecture d’Aichi, Ikebata 3-57-9)
Hôpital commémoratif de Nagoya
(〒468-8520, Nagoya, arrondissement de Tempaku, Hirabari 4-305)
Centre de santé publique de Yoshikawa, préfecture de Saitama
(〒342-0041, Yoshikawa, préfecture de Saitama, Ho 543-1)
Résumé
Une préparation injectable contenant de l’ivermectine et de la théanine a été administrée localement dans des mastocytomes chez des chiens. Une réduction importante de la taille des tumeurs ainsi qu’une réponse partielle ont été observées. Les auteurs concluent que la préparation contenant de l’ivermectine et de la théanine présentait un effet antitumoral.
Mots-clés : ivermectine, L-théanine, mastocytome, chien
Introduction
Le mastocytome est l’une des tumeurs cutanées les plus fréquemment rencontrées chez le chien et constitue l’une des maladies difficiles à traiter (réf. 1).
En général, le traitement consiste en une exérèse chirurgicale avec une large marge, mais de nombreux cas présentent une récidive après l’intervention. De plus, selon la localisation de la tumeur, il n’est parfois pas possible de prendre une marge suffisamment large ; une radiothérapie ou une chimiothérapie est alors associée au traitement (réf. 2).
L’ivermectine possède une forte affinité pour les canaux ioniques Cl⁻ dépendants du glutamate, qui sont impliqués dans la transmission nerveuse des invertébrés, et elle tue les parasites par son action sur ces canaux. Il a toutefois été rapporté que l’ivermectine possède également un effet inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales (réf. 3).
La théanine, quant à elle, entre en compétition avec le glutamate, se lie au transporteur du glutamate, réduit l’entrée du glutamate dans les cellules et aurait pour effet de prolonger l’action des médicaments anticancéreux (réf. 4).
Le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) agit comme coenzyme lors de la synthèse du GABA à partir du glutamate.
Dans le présent travail, les auteurs ont essayé d’administrer directement et de façon répétée dans les tumeurs d’un chien diagnostiqué comme souffrant d’un mastocytome une préparation élaborée au laboratoire contenant de l’ivermectine, de la théanine et du chlorhydrate de pyridoxine. Une réduction importante de la tumeur et une réponse partielle ayant été observées, ils rapportent ici leurs résultats.
Méthodes
- Médicaments utilisés
Une solution composée d’ivermectine (Merial Japan), d’éthanol à 70 % et d’eau distillée, mélangés dans les proportions 2:19:19, a été utilisée comme préparation A.
La concentration obtenue était de 0,5 mg/ml d’ivermectine.
Une solution composée de L-théanine (γ-L-glutamyléthylamide) (Taiyo Kagaku KK), d’éthanol à 70 % et d’eau distillée, mélangés dans les proportions 1:10:10, a été utilisée comme préparation B.
La concentration était de 0,05 g/ml de L-théanine.
Enfin, du chlorhydrate de pyridoxine (10 mg/ml), la préparation A et la préparation B ont été mélangés dans les proportions 1:1:0,5 afin d’obtenir la préparation C.
- Classification des mastocytomes
Pour le grading des mastocytomes chez les chiens étudiés, les auteurs ont utilisé un système de stadification clinique (réf. 5).
- Évaluation de l’efficacité
Après l’administration du médicament, la réduction locale de la tumeur a été observée au cours du temps, parallèlement à l’observation des signes cliniques.
Cas cliniques
Cas 1
Chien croisé, mâle, 9 ans, 27 kg.
Le propriétaire avait laissé sans traitement pendant deux ans une tumeur située sur la peau de l’aine.
Le traitement a commencé le 15 mai 2002.
La tumeur mesurait 3,5 × 4,7 × 3,1 cm, pour un volume indiqué de 26,7.
Une chirurgie d’exérèse a été réalisée et l’examen cytologique par ponction à l’aiguille fine a conduit au diagnostic de mastocytome (stade IV).
Il existait également :
une masse au niveau de la partie proximale de la cuisse gauche, de 5,0 × 6,0 × 3,0 cm, volume 87,1 (Photo 1) ;
une masse située à 3 cm sous la colonne vertébrale dans la région céphalique gauche, mesurant 3,2 × 2,5 × 2,5 cm, volume 10,5.
Sans recourir à une méthode chirurgicale, la préparation C a été injectée localement à raison de 5,0 ml dans la première masse et 3,0 ml dans la seconde, à deux reprises, à 15 jours d’intervalle.
45 jours après le début du traitement, la première tumeur avait diminué jusqu’à environ 1/7 de sa taille initiale, correspondant à une réponse partielle (PR).
La seconde tumeur avait diminué d’environ moitié, également classée comme réponse partielle (PR).
Cependant, le propriétaire a demandé l’arrêt du traitement le 31 juillet.
Lors de l’examen du 21 août, il a été constaté qu’en peu de temps des métastases s’étaient développées dans 10 sites de l’ensemble du corps, notamment au-dessus de l’œil gauche.
Le principal signe clinique était la survenue fréquente de vomissements.
Le chien est mort le 29 août.
Cas 2
Golden Retriever, mâle, 9 ans, 40 kg.
Le traitement a commencé le 11 juin 2001.
Il existait :
sur la face externe de la partie proximale de la cuisse droite, une tumeur de 3,6 × 3,6 × 3,6 cm, volume 24,4 (Photo 2) ;
au sommet du crâne, une tumeur de 2,8 × 2,8 × 2,0 cm, volume 8,2.
Une préparation obtenue en mélangeant à parts égales les préparations A et B a été injectée localement :
2,0 ml dans la tumeur de la cuisse ;
1,0 ml dans la tumeur du sommet du crâne ;
à environ 15 jours d’intervalle, trois fois.
32 jours après le début du traitement, la tumeur de la cuisse avait diminué à 3,0 × 3,0 × 3,0 cm, volume 14,1. Les auteurs l’ont classée SD, c’est-à-dire sans progression / maladie stable.
La tumeur du sommet du crâne a diminué puis a complètement disparu.
La tumeur de la cuisse, après diminution, s’est indurée et l’injection du médicament est devenue difficile. Après 120 jours, sa taille ne changeait plus et elle présentait donc une tendance à la stabilité prolongée.
Elle a finalement été retirée par intervention chirurgicale selon la procédure habituelle.
L’examen histopathologique réalisé ensuite a confirmé un mastocytome (stade IV).
Par la suite, aucune récidive n’a été observée.
Cas 3
Shetland Sheepdog, femelle, 8 ans, 15 kg.
Deux mastocytomes étaient apparus autour de l’articulation du genou gauche du membre postérieur. Ils étaient classés stade IV et avaient été largement réséqués.
Par la suite, les tumeurs ont récidivé :
à environ 1 cm à gauche de la colonne cervicale, une masse de 0,7 × 0,7 × 0,7 cm, volume 0,18 ;
au niveau de l’articulation du genou gauche, une masse de 1,0 × 1,0 × 1,0 cm, volume 1,04.
Le traitement a commencé le 15 mai 2002.
Un mélange à parts égales des préparations A et B a été injecté localement :
0,4 ml dans la première tumeur ;
0,8 ml dans la tumeur du genou ;
à environ un mois d’intervalle, trois fois.
79 jours après le début du traitement, les deux tumeurs avaient diminué puis complètement disparu (Photos 3 et 4).
Dans les trois cas décrits ci-dessus, afin d’éviter les saignements, l’aiguille était introduite dans une zone de peau saine située à 2 cm de la tumeur, puis passée à travers le tissu sous-cutané afin d’être introduite dans le parenchyme tumoral, où le produit était réparti par injection locale.
Effets indésirables
Lors de l’observation des paramètres cliniques généraux pendant le traitement, aucun signe considéré comme un effet indésirable n’a été identifié.
Discussion
Dans cette étude, les auteurs ont préparé eux-mêmes une formulation contenant de l’ivermectine, de la théanine et de la pyridoxine (vitamine B6), cette dernière étant un coenzyme de la synthèse du GABA, et l’ont administrée directement et de manière répétée dans les mastocytomes de chiens présentant des cas cliniques. Ils ont observé une réduction importante des tumeurs ainsi que des réponses partielles.
Le mastocytome est une tumeur extrêmement variable, présentant une forte capacité métastatique, et doit en principe être traité en considérant tous les cas comme malins (réf. 5).
Lors de l’exérèse chirurgicale d’un mastocytome, il est nécessaire de prendre une marge d’au moins 3 cm (réf. 2), mais il existe des situations dans lesquelles une marge aussi large ne peut pas être obtenue.
Les cas traités dans cette étude étaient des mastocytomes considérés comme susceptibles de récidiver ou difficiles à traiter. Les auteurs appliquent ici les effets anticancéreux moléculaires de substances associées à la transmission nerveuse.
Le glutamate est l’un des neurotransmetteurs. Il est converti en GABA par la glutamate décarboxylase (GAD), et la pyridoxine (vitamine B6) agit comme coenzyme dans ce processus.
L’ivermectine, qui est un antiparasitaire majeur utilisé contre les parasites internes, se lie spécifiquement aux canaux ioniques Cl⁻ activés par le glutamate. Elle augmente ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire aux ions Cl⁻, provoquant une hyperpolarisation des cellules nerveuses ou musculaires, ce qui entraîne la paralysie puis la mort du parasite (Fig. 1, réf. 6, 7).
Ces dernières années, il a été rapporté que le GABA, le glutamate et la glutamate décarboxylase (GAD) sont présents à forte concentration dans différents tissus tumoraux (réf. 8, 9).
Une explication proposée à la forte présence de glutamate dans les tumeurs est que le GABA produit pourrait inhiber la prolifération tumorale (réf. 10).
Le GABA posséderait également un effet inhibiteur sur les métastases des cellules tumorales, une diminution de la concentration intracellulaire d’AMP cyclique (cAMP) via le récepteur du GABA constituant l’un des mécanismes envisagés (réf. 11).
Il aurait en outre été démontré qu’un analogue du récepteur du GABA inhibe la synthèse d’ADN de facteurs de croissance associés à la prolifération des cellules cancéreuses (réf. 12).
Suite de la discussion
Si les cellules tumorales possèdent des récepteurs au glutamate, l’ivermectine pourrait empêcher la liaison au glutamate, provoquer une hyperpolarisation des cellules tumorales et éventuellement entraîner leur mort. Toutefois, l’existence de tels récepteurs n’a pas été démontrée chez les mammifères.
Néanmoins, il a été rapporté que l’ivermectine possède un effet inhibiteur sélectif sur la prolifération des cellules tumorales (réf. 3), de sorte qu’un mécanisme d’action directe de cette nature pourrait expliquer les résultats observés ici.
Il a également été rapporté que l’ivermectine se lie, quoique faiblement, aux canaux ioniques Cl⁻ du GABA. Dans le cas d’une administration locale telle que celle utilisée dans cette étude, il resterait donc possible qu’il s’agisse d’un mécanisme d’action efficace.
Sur le plan de la structure moléculaire, l’ivermectine est un composé comportant un grand cycle lactone. Les auteurs estiment que sa transformation impliquant la γ-lactone et l’acide γ-hydroxycarboxylique, dans des processus de déshydratation et d’hydrolyse, présente une relation de similarité structurelle qui permettrait de la considérer comme pouvant devenir un constituant du GABA.
Le glutamate, neurotransmetteur excitateur, voit sa nature changer pour devenir celle du GABA, neurotransmetteur inhibiteur, sous l’action de la pyridoxine (vitamine B6) et de la glutamate décarboxylase (GAD).
Selon les auteurs, si une grande quantité de GABA ainsi synthétisé était présente dans l’organisme, le glutamate libéré dans les synapses nerveuses resterait lui aussi en grande quantité et pendant longtemps dans l’espace intercellulaire, ce qui provoquerait, comme on le sait, un effet neurotoxique et pourrait entraîner la mort des cellules nerveuses par apoptose (réf. 13).
La théanine, substance responsable de la saveur umami et abondante dans le thé vert, est un dérivé du glutamate. Elle inhibe le transporteur du glutamate et réduit ainsi la recapture du glutamate.
À partir du glutamate sont synthétisées des substances de conjugaison de certains médicaments ; la diminution du glutamate aurait pour conséquence de faire séjourner plus longtemps les agents anticancéreux dans les cellules tumorales, renforçant ainsi leur action (réf. 4).
D’un autre côté, la théanine est transformée en glutamate dans les cellules ; elle pourrait donc également provoquer un état d’excès de glutamate intracellulaire.
Comme aucun agent anticancéreux n’a été utilisé dans la présente étude, les auteurs pensent que ce dernier mécanisme pourrait avoir augmenté l’apport de glutamate dans les tissus tumoraux et ainsi fourni davantage de substrat à la production de GABA.
De plus, le chlorhydrate de pyridoxine, en tant que vitamine B6, agit comme coenzyme de la glutamate décarboxylase et favorise la conversion du glutamate en GABA. Les auteurs estiment donc qu’il pourrait produire un effet additif ou synergique avec la théanine.
Ainsi, les auteurs ont discuté de la possibilité que la réduction et la disparition des tumeurs observées puissent être liées à une thérapie moléculaire locale ciblant la voie métabolique du système de signalisation du glutamate conduisant au GABA, voie dans laquelle interviennent le glutamate, la GAD et son coenzyme, la pyridoxine (vitamine B6) (Fig. 2).
Autres considérations mécanistiques
Plus récemment, des traitements moléculaires anticancéreux visant à inhiber les tyrosine kinases EGFR au cours du processus de biosynthèse du neurotransmetteur dopamine à partir de la tyrosine ont déjà commencé à être utilisés chez l’être humain (réf. 14, 15).
Il existe l’EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase, dans lequel l’ATP intervient pour générer des signaux de prolifération (Fig. 3).
Le facteur de croissance cellulaire situé à l’extérieur, Gas6, contient un domaine de γ-carboxyglutamate (Gla) ; les auteurs supposent donc qu’il doit naturellement pouvoir être un substrat de la glutamate décarboxylase (GAD) mentionnée précédemment et que la décarboxylation à ce niveau conduirait à l’inactivation de l’activité de prolifération cellulaire (Fig. 4, réf. 16).
Par ailleurs, des recherches récentes sur la neurotransmission cérébrale ont conduit à considérer que les neurotransmetteurs du système L-DOPA/dopamine ne joueraient qu’un rôle de modulation des autres systèmes et que le principal système de signalisation serait constitué par les récepteurs du glutamate, notamment NMDA (réf. 17).
Enfin, les auteurs indiquent qu’après avoir appliqué des préparations qu’ils avaient eux-mêmes élaborées, notamment contenant de l’ivermectine, aux mastocytomes canins, ils avaient également observé des guérisons complètes ou des rémissions complètes dans des cas de tumeurs mammaires et d’adénomes des glandes périanales chez le chien.
Ils concluent qu’ils souhaitent à l’avenir accumuler davantage de cas et étudier l’effet antitumoral de ces préparations sur différents types de tumeurs des petits animaux.
Planches photographiques
Photo 1 – Tumeur A
Photographies de la tumeur chez le cas 1.
L’image histologique est indiquée TB ×150.
Photo 2 – Tumeur C
Photographies de la tumeur chez le cas 2.
L’image histologique est indiquée HE ×300.
Photo 3 – Tumeur E
Photographie de la tumeur chez le cas 3.
Photo 4 – Tumeur F
Photographies de la tumeur chez le cas 3, avec mesure de la lésion.