« Je parie que d’ici 2050 – et peut-être même plus tôt – nous aurons découvert que plus de 80 % des cancers humains sont d’origine infectieuse. Ce chiffre pourrait atteindre 95 %. En 1975, on estimait qu’il était nul. »
Vous vous souvenez ? Il s’agit du fameux pari fait en 2009 par Paul Ewald, biologiste américain (lire son interview ici).
Le Centre international de recherche sur le cancer (qui dépend de l’OMS) publie une étude dans le Lancet quantifiant les cancers causés par des infections (virus, bactéries, parasites).
En 2024, 1 cancer sur 8 dans le monde avait une origine infectieuse (environ 2,3 millions de cas soit 12 % du total).
C’est l’Asie orientale qui supporte la plus grosse part du fardeau (900 000 cas).
Côté pathogènes, on retrouve les usual suspects en tête : la bactérie Helicobacter pylori (cancer gastrique), le papillomavirus (HPV, cancer du col de l’utérus), le virus de l’hépatite B (cancer hépatique) et le virus Epstein–Barr (lymphome de Burkitt).
Bref : rien de neuf sous le crabe.
Les estimations précédentes faisaient état de 1 cancer sur 5.
Il est important de rappeler ce fait fondamental : il n’existe pas d’organisation forte de milliers de petites mains qui additionneraient les cas de cancer et qui identifieraient la ou les causes pour chaque.
Ces travaux sont des compilations de compilations d’origine nationale très variée, des estimations, des modèles, des calculs statistiques.
Cela ne signifie pas que ces travaux sont inutiles. Mais il faut toujours les (re)mettre en perspective.
Ils ouvrent une petite fenêtre sur le Réel.
Par exemple, j’aime à rappeler que tous les chiffres relatifs à l’incidence par type de cancer en France (lire panorama 2026) reposent sur 2 dizaines de registres locaux dont les données sont extrapolées, triturées, malaxées (un registre national vient d’être créé mais il faudra attendre plusieurs années)…
Bref, à prendre avec de très longues pincettes (les chiffres des décès par cancer sont, eux, beaucoup plus fiables).
Un mot à présent sur ces fameuses « causes infectieuses ».
Je vais être direct : quand ma belle-soeur thaïlandaise est décédée à Bangkok en 2018 d’un cancer du sein… aucune autopsie n’a bien sûr été pratiquée ni aucune analyse (idem pour ma mère décédée à Paris en 2020).
Comment savoir alors si elle était rongée par un ou plusieurs microorganismes ?
Et dans l’affirmative, quelles étaient les actions directes -ou indirectes- de ce ou ces pathogènes sur le développement de sa maladie ?
Nous n’en savons rien car nous ne regardons pas. CQFD.
Pire encore (je le répète souvent) tout un règne du vivant à la fois gigantesque et fascinant, nous échappe encore : le mycobiome. Le monde des champignons (dont certains vivent en nous et sur nous et peuvent devenir pathogènes).
Nous ne somme qu’au début de l’exploration.
Et le pari de Paul Ewald continue d’agir comme un phare et d’exciter notre curiosité.
Vous connaissez le britannique Mark Lintern. J’ai souvent évoqué son livre (La cause du cancer enfin trouvée ? Le microorganisme parasite qui bouscule les théories existantes, traduit en français par les éditions Marco Pietteur).
Il a baptisé sa théorie « Cell suppression » que j’aime traduire par « manipulation cellulaire ».
Selon Lintern, des microorganismes pathogènes (de nature fongique) provoquent/alimentent les processus cancéreux en piratant la machinerie de nos cellules.
Il vient de publier sur son site Substack un article remarquable, en 5 parties, intitulé : « Is food medicine ? Why do plant compounds selectively kill cancer cells, without harming healthy cells ?«
Le constat de départ ? De nombreuses molécules issues du monde végétal possèdent des propriétés antitumorales (citons curcumine, quercétine, resvératrol, CBD, EGCG, sulforaphane, etc.).
La liste est très longue et largement documentée (multiples études in vitro, in vivo).
J’ai abordé ce phénomène -un véritable Janus biochimique- dans le chapitre 14 de mon livre (voir aussi la rubrique éponyme sur onconautes.com).
La question est : comment ces produits agissent sur les cellules cancéreuses sans endommager les cellules saines ni celles de microorganismes commensaux (les nombreuses espèces fongiques qui peuplent nos microbiotes) ?
Comment comprendre une telle sélectivité ?
Voici l’explication conventionnelle : ces substances interagissent avec de nombreuses voies de signalisation (signaling pathways) associées au cancer (PI3K, AKT, mTOR, NF-κB, Wnt, etc.).
Fermez le ban.
Mark Lintern explore une autre voie (une « réinterprétation » dit-il), plus logique.
Ces molécules -appelées « phytoalexines » et « phytoanticipines »- ne sont pas des nutriments. Ce sont des mécanismes de défense face à des menaces extérieures (champignons, bactéries ainsi que certains prédateurs), forgées par l’évolution sur des centaines de millions d’années.
Les premières sont produites à la demande face à une agression, les secondes sont présentes en permanence dans les végétaux.
Elles ciblent des pathogènes précis.
Mieux encore : elles peuvent distinguer l’état de certains de ces microorganismes. Lintern illustre ce phénomène avec Candida Albicans qui peut prendre 2 formes (chez les humains, les animaux) : levure ou filamenteuse (la forme pathogène), avec les exemples de la quercétine et du CBD.
Grâce à la théorie de Lintern, on peut en déduire que les actions sur les cellules cancéreuses ne sont pas le mécanisme premier de ces substances. « Il s’agit plutôt de la conséquence en aval du ciblage de l’agent pathogène qui a détourné la machinerie cellulaire« , écrit-il.
Je me permets de reformuler son idée : si la quercétine par exemple affecte les cellules tumorales via plusieurs voies de signalisation, ce n’est pas un hasard biologique mais le signe qu’elle remplit son rôle : lutter contre un ou des pathogènes.
L’article de Mark Lintern est riche (je n’en fais ici qu’une synthèse rapide).
Des infections fongiques (et bactériennes aussi) possèdent une étonnante capacité… Elles peuvent imiter des cancers au point que les oncologues en perdent leur latin médical et les confondent.
Etonnant, non ?
J’avais évoqué cela brièvement dans mon livre… C’est l’occasion d’y revenir car on note une succession de cas publiés depuis le début de l’année.
Cela ne prouve rien bien entendu.
Au pire, on peut en sourire et au mieux cela ouvre des perspectives intéressantes.
Septembre 2026 Infection cutanée multifocale à Mycobacterium chelonae chez un patient atteint d’un cancer du poumon et présentant des lésions cutanées mimant des métastases : un défi diagnostique et thérapeutique https://link.springer.com/article/10.1186/s12890-026-04711-3
Septembre 2026 Infection pulmonaire à Schaalia odontolytica sans granulés de soufre, mimant un cancer du poumon et réfractaire sur le plan radiologique à un traitement par bêta-lactamines https://link.springer.com/article/10.1186/s12879-026-14494-x
Vous connaissez les benzimidazoles carbamates (mébendazole, fenbendazole, albendazole, etc.) ainsi que l’ivermectine, tous repositionnés contre le cancer, n’est-ce pas ?
Aujourd’hui, je vous présente deux autres médicaments antiparasitaires (anthelminthiques, antiprotozoaires) qui -ô coïncidence- ont également des propriétés antitumorales.
Oui, je sais, cela commence à devenir lassant. 😉
Je vous laisse demander à votre oncologue préféré pourquoi de si nombreux produits antiparasitaires -reposant sur des mécanismes biochimiques très différents les uns des autres- ont EN PLUS la capacité de détruire des cellules cancéreuses.
Sa mine ahurie voire son rictus colérique éclaireront votre journée. Promis.
NICLOSAMIDE
Commençons par le plus ancien : le niclosamide. Synthétisé en 1953 par le géant allemand Bayer. D’abord utilisé comme… molluscicide. Début de l’usage chez l’homme en 1962 comme anthelminthique (vermifuge).
En 1977, l’OMS l’intègre à la première édition de sa liste des « Médicaments essentiels » (à noter : le mébendazole, l’albendazole et l’ivermectine en font partie aussi).
La FDA l’autorise aux Etats-Unis en 1982 comme traitement contre l’infection du ténia (ver solitaire) et autres vers plats.
Comment ça marche ? Le niclosamide bloque la synthèse de l’ATP et l’absorption du gluclose (énergie cellulaire). En gros : plus assez de carburant alors le parasite meurt.
Vous noterez que les benzimidazoles carbamates agissent très différemment (perturbation des microtubules, l’échaffaudage des cellules, qui jouent un rôle important lors de la division cellulaire).
Quant à l’ivermectine, elle agit sur les canaux chlorure glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés, entraînant paralysie et mort.
NITAZOXANIDE
En 1973, le chimiste et médecin Jean-François Rossignol synthétise le produit. Il le teste ensuite avec Raymond Cavier, un autre Français. Double cocorico.
Premiers tests cliniques chez l’homme en 1984. Il est principalement utilisé pour traiter les diarrhées infectieuses dues aux protozoaires.
Une étrangeté : on remarque des usages hors AMM contre d’autres parasitoses, des virus gastro intestinaux (rotavirus, norovirus, adénovirus), diarrhées à Clostridium, infections à Helicobacter pylori, la dengue (expérimental) et même la grippe (et autres infections respiratoires…).
Il y a même eu quelques tests cliniques (phase 2/3) à ce sujet.
Lire aussi la synthèse faite par Jean-François Rossignol et publiée en 2014.
Mécanisme principal : il empêche les parasites et les bactéries anaérobies de produire de l’énergie en bloquant une enzyme clé appelée pyruvate ferredoxine oxydoréductase (PFOR).
Le brevet déposé en 1974 fait même état d’activité fongistatique (selon une étude chinoise publiée en janvier 2026, il augmente la sensibilité des Candida albicans au fluconazole).
Le nitazoxanide bénéficie d’une bonne biodisponibilité. Cela lui donne un effet davantage systémique que le niclosamide (qui se concentre dans les intestins). Formellement, on parle de la famille chimique des « thiazolides » et c’est le tizoxanide (son métabolite principal) qui fait le travail.
Des études récentes montrent que le nitazoxanide possède une activité antivirale contre les coronavirus humains (plus des propriétés anti-inflammatoires) !
Eh oui, même le Sars-Cov2. Il y a eu des tests, mais on n’a pas jugé les résultats à la hauteur d’autres produits comme le paxlovid (de Pfizer) autorisé en décembre 2021… Nouveau et plus cher. Forcément. Mais ceci est un autre débat. 😉
Le 7 juillet 2022, la Haute Autorité de la Santé française refuse la demande d’autorisation d’accès pour une version en comprimé du nitazoxanide, le Rizverti 300 mg du laboratoire ACoVIT repositionné face au Covid (avec risque élevé d’évolution en forme sévère).
Bref, cette molécule s’apparente à un couteau-suisse.
Notons que le niclosamide et le nitazoxanide sont (aussi) inhibiteurs de TMEM16A qui est une protéine souvent surexprimée dans certains cancers (comme les cancers de la tête et du cou, ou gastro-intestinaux) mais également impliquée dans l’asthme, l’hypertension, etc.
Cette précision permet de rappeler que les médicaments n’ont jamais UNE SEULE propriété biochimique… mais plutôt un éventail.
C’est la base du repositionnement médicamenteux.
Seuls les sots (donc l’écrasante majorité des oncologues) sont persuadés qu’il est impossible qu’un médicament vermifuge puisse également agir contre des cellules cancéreuses… car ce n’est tout simplement pas écrit sur la notice ! 😉
Je force à peine le trait.
Et les régulateurs instrumentalisent cette ignorance crasse quand ça les arrange. On se souvient ainsi de la campagne de la FDA en août 2021 contre l’ivermectine « vous n’êtes pas un cheval, vous n’êtes pas une vache« … la même FDA ayant autorisé son utilisation chez l’homme… en 1996. Quand le cynisme s’ajoute à la désinvolture.
Enfin, cela ne vous étonnera pas : on trouve pour les 2 médicaments des études et des brevets décrivant des applications anticancéreuses.
Je pense qu’il faut toujours explorer l’angle des brevets car, répétons-le :
Greed, for lack of a better word, is good. Greed is right, greed works. Greed clarifies, cuts through and captures the essence of the evolutionary spirit. Greed in all of its forms. Greed for life, money, love, knowledge, has marked the upward surge of mankind. (la célèbre tirade du personnage de Gordon Gecko, dans le film Wall Street, 1987).
(pour les 50 brevets déposés en un demi-siècle concernant les benzimidazoles carbamates repositionnés face au cancer, lire mon dossier ici).
Et la liste des déposants, souvent prestigieux, suffit à rendre les négationnistes Gros-Jean-comme-devant.
Ainsi, quand l’université américaine et centre anticancer Johns Hopkins dépose 2 brevets autour du mébendazole en 2016 et 2019… votre oncologue lambda se cache sous son bureau : dépassé, ridiculisé, en un mot ringardisé.
2012, Allemagne (Rheinische Friedrich Wilhelms Universitaet Bonn, Life and Brain GmbH) Niclosamide and its derivatives for use in the treatment of solid tumors https://patents.google.com/patent/US9844522B2/en
2023, Etats-Unis (Tan A. Ince, Cornell University) Cell-of-origin targeted drug repurposing for triple-negative and inflammatory breast carcinoma with hdac and hsp90 inhibitors combined with niclosamide https://patents.google.com/patent/US20240226074A1/en
2012, Etats-Unis (Jean-François Rossignol, Romark) Use of thiazolide compounds for the prevention and treatment of viral diseases, cancer and diseases caused by intracellular infections https://patents.google.com/patent/US20120294831A1/en
2020, Chine (Shenzhen Luohu Peoplel’s Hospital) Application of nitazoxanide and pharmaceutically acceptable salt thereof in preparation of medicines for treating bladder cancer https://patents.google.com/patent/CN111973593A/en
2022, Chine (Southern University of Science and Technology) Screening method of medicament for preventing prostatic cancer and application of nitazoxanide in pharmacy https://patents.google.com/patent/WO2023077711A1/en
2025, Chine (Beijing Sanbo Brain Hospital Co ltd) Use of nitazoxanide and pharmaceutically acceptable salt thereof in preparation of anti-adamantinomatous craniopharyngioma drug https://patents.google.com/patent/WO2025251699A1/en
PUBLICATIONS
Côté publications scientifiques revues par les pairs, vous connaissez désormais la musique et l’étalon de mesure : la recherche sur PubMed.
–niclosamide + cancer (uniquement sur le titre) = 125 résultats (de 2011 à 2026)
L’idée ? Une solution contenant un tiers d’ivermectine (marque Ivomec avec une concentration de 10 mg/mL) et deux tiers d’éthanol (à 70 %) injectée localement pour traiter des tumeurs malignes chez des mammifères (« humains inclus » précisent les auteurs).
En 2003, ils modifient le brevet, avec l’ajout de deux autres produits (testés séparément) : L-théanine (acide aminé que l’on trouve principalement dans les feuilles de thé vert) et chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6).
Le trio est constitué de Mitsuto Matsumoto, de son fils Hirohiko (tous les 2 vétérinaires) et du beau-fils, Hisatake Ishikawa qui est -lui- gynécologue-obstétricien. Ce dernier aide pour la rédaction et la recherche documentaire mais ne participe pas aux expériences.
Le brevet présente des résultats remarquables sur 12 chiens et 1 chat, avec des tumeurs différentes. Mitsuto Matsumoto était « fier du traitement« , se souvient Hisatake Ishikawa.
Exemple : guérison complète pour une femelle de 13 kilos souffrant d’un adénome mammaire (1 injection par mois pendant 3 mois) et d’un mélanome (1 injection).
Mais attention. L’alcool éthylique pur possède un effet cytotoxique (il provoque la déshydratation et la nécrose des cellules).
A tel point que ce fut le « standard of care » pour les petites lésions de carcinome hépatocellulaire chez l’homme !
La procédure s’appelle « injection percutanée d’éthanol » (IPE) ou « alcoolisation » (elle a tendance à être remplacée de nos jours par des traitements thermiques, ablation par radiofréquence, etc. ). Mais demeure encore utilisée (et même pour des indications différentes, lire ici), y compris sur des chiens.
Difficile donc de faire la part des choses entre l’effet de l’éthanol et celui de l’ivermectine. Les auteurs du brevet ne s’en cachent pas. Ils ont choisi l’alcool éthylique précisement pour sa cytotoxicité, ils parlent même de « choix optimal« . Ils semblaient parier sur un effet synergétique.
Entre temps, les Matsumoto père et fils affinent leur méthode, le premier dans sa propre clinique à Tiryuu (Aichi), le second dans un centre médical à Yoshikawa (préfecture de Saitama)
Cette fois, ils utilisent 2 solutions combinées (ivermectine et L-théanine, toujours diluées dans de l’éthanol) dans laquelle ils ajoutent ensuite du chlorhydrate de pyridoxine.
En 2007, ils publient au Japon un article qui présente 3 cas de chiens souffrant de mastocytomes (tumeur canine la plus fréquente) et traités avec ce triple mélange. Leur hypothèse ? Une synergie entre les 3 produits via la voie glutamate → GABA.
Cette hypothèse ne sera pas validée ensuite (l’ivermectine agit différemment sur les cellules cancéreuses). Et les recherches ont montré que GABA dépendait du contexte : parfois pro-tumoral, parfois antiprolifératif.
En 2011, Mitsuto Matsumoto perd son fils, Hirohiko, emporté par une hémorragie cérébrale à l’âge de 45 ans. En 2016, il décède, âgé de 88 ans.
Quant à Hisatake Ishikawa, 68 ans aujourd’hui, il travaille toujours à l’hôpital Nagoya Memorial, dans la préfecture d’Aichi (côte centrale de l’île de Honshū).
J’ai demandé à H. Ishikawa comment son beau-père avait eu l’idée à l’époque de tester l’ivermectine en injection locale.
Je suppose qu’il connaissait l’effet antitumoral de l’ivermectine grâce à une revue scientifique japonaise. Il était en effet abonné au Kagaku-Asahi [un journal mensuel scientifique] et connaissait l’ivermectine comme médicament contre la dirofilariose canine.
Il ajoute : « Mon beau-père me disait que de nombreux chiens traités à l’ivermectine avaient atteint une RC [réponse complète] ou une RP [réponse partielle]« .
Alors pourquoi aujourd’hui déterrer ce brevet et l’article qui a suivi en 2007 ?
Parce que cela s’inscrit dans un continuum scientifique et expérimental : l’ivermectine n’a pas vu le jour durant le Covid (on se souvient des nombreuses polémiques dont l’infâmante campagne de la FDA « vous n’êtes pas un cheval, ni une vache« ). On étudie ses propriétés anticancéreuses depuis longtemps.
Je crois à l’intérêt de cette forme d' »archéologie » scientifique (lire mon dossier sur les brevets autour des benzimidazoles, des antifongiques, les interviews de Simon Yu ou encore Paul Ewald)…
En effet, depuis des décennies, des chercheurs et des médecins travaillent partout dans le monde, suivent leurs intuitions et découvrent des pistes intéressantes, bref font avancer la science.
Mais on ne les écoute pas.
Pire : on ne sait même pas qu’ils existent.
Big Cancer instrumentalise très bien cette amnésie collective, cette invisibilisation…
Notons qu’en 2019 (donc avant l’hystérie du Covid), une équipe chinoise publia une étude : « L’ivermectine inhibe la croissance des tumeurs mammaires canines en régulant la progression du cycle cellulaire et la voie de signalisation WNT. »
En février 2026, j’interviewai Jean-Yves Gauchet, vétérinaire à Toulouse, qui lui aussi utilise l’ivermectine et le fenbendazole sur des tumeurs animales.
Bref, Mitsuto Matsumoto et son fils ont bien été les premiers à expérimenter, déposer un brevet et publier sur ce sujet…. Il y a plus d’un quart de siècle !
(pour l’historique des recherches sur les propriétés antitumorales de l’ivermectine, je vous renvoie au chapitre 19 de mon livre)
Clinique vétérinaire de Chiryu (〒472-0025, Chiryu, préfecture d’Aichi, Ikebata 3-57-9) Hôpital commémoratif de Nagoya (〒468-8520, Nagoya, arrondissement de Tempaku, Hirabari 4-305) Centre de santé publique de Yoshikawa, préfecture de Saitama (〒342-0041, Yoshikawa, préfecture de Saitama, Ho 543-1) Résumé
Une préparation injectable contenant de l’ivermectine et de la théanine a été administrée localement dans des mastocytomes chez des chiens. Une réduction importante de la taille des tumeurs ainsi qu’une réponse partielle ont été observées. Les auteurs concluent que la préparation contenant de l’ivermectine et de la théanine présentait un effet antitumoral.
Le mastocytome est l’une des tumeurs cutanées les plus fréquemment rencontrées chez le chien et constitue l’une des maladies difficiles à traiter (réf. 1).
En général, le traitement consiste en une exérèse chirurgicale avec une large marge, mais de nombreux cas présentent une récidive après l’intervention. De plus, selon la localisation de la tumeur, il n’est parfois pas possible de prendre une marge suffisamment large ; une radiothérapie ou une chimiothérapie est alors associée au traitement (réf. 2).
L’ivermectine possède une forte affinité pour les canaux ioniques Cl⁻ dépendants du glutamate, qui sont impliqués dans la transmission nerveuse des invertébrés, et elle tue les parasites par son action sur ces canaux. Il a toutefois été rapporté que l’ivermectine possède également un effet inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales (réf. 3).
La théanine, quant à elle, entre en compétition avec le glutamate, se lie au transporteur du glutamate, réduit l’entrée du glutamate dans les cellules et aurait pour effet de prolonger l’action des médicaments anticancéreux (réf. 4).
Le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) agit comme coenzyme lors de la synthèse du GABA à partir du glutamate.
Dans le présent travail, les auteurs ont essayé d’administrer directement et de façon répétée dans les tumeurs d’un chien diagnostiqué comme souffrant d’un mastocytome une préparation élaborée au laboratoire contenant de l’ivermectine, de la théanine et du chlorhydrate de pyridoxine. Une réduction importante de la tumeur et une réponse partielle ayant été observées, ils rapportent ici leurs résultats.
Méthodes
Médicaments utilisés
Une solution composée d’ivermectine (Merial Japan), d’éthanol à 70 % et d’eau distillée, mélangés dans les proportions 2:19:19, a été utilisée comme préparation A.
La concentration obtenue était de 0,5 mg/ml d’ivermectine.
Une solution composée de L-théanine (γ-L-glutamyléthylamide) (Taiyo Kagaku KK), d’éthanol à 70 % et d’eau distillée, mélangés dans les proportions 1:10:10, a été utilisée comme préparation B.
La concentration était de 0,05 g/ml de L-théanine.
Enfin, du chlorhydrate de pyridoxine (10 mg/ml), la préparation A et la préparation B ont été mélangés dans les proportions 1:1:0,5 afin d’obtenir la préparation C.
Classification des mastocytomes
Pour le grading des mastocytomes chez les chiens étudiés, les auteurs ont utilisé un système de stadification clinique (réf. 5).
Évaluation de l’efficacité
Après l’administration du médicament, la réduction locale de la tumeur a été observée au cours du temps, parallèlement à l’observation des signes cliniques.
Cas cliniques Cas 1
Chien croisé, mâle, 9 ans, 27 kg.
Le propriétaire avait laissé sans traitement pendant deux ans une tumeur située sur la peau de l’aine.
Le traitement a commencé le 15 mai 2002.
La tumeur mesurait 3,5 × 4,7 × 3,1 cm, pour un volume indiqué de 26,7.
Une chirurgie d’exérèse a été réalisée et l’examen cytologique par ponction à l’aiguille fine a conduit au diagnostic de mastocytome (stade IV).
Il existait également :
une masse au niveau de la partie proximale de la cuisse gauche, de 5,0 × 6,0 × 3,0 cm, volume 87,1 (Photo 1) ; une masse située à 3 cm sous la colonne vertébrale dans la région céphalique gauche, mesurant 3,2 × 2,5 × 2,5 cm, volume 10,5.
Sans recourir à une méthode chirurgicale, la préparation C a été injectée localement à raison de 5,0 ml dans la première masse et 3,0 ml dans la seconde, à deux reprises, à 15 jours d’intervalle.
45 jours après le début du traitement, la première tumeur avait diminué jusqu’à environ 1/7 de sa taille initiale, correspondant à une réponse partielle (PR).
La seconde tumeur avait diminué d’environ moitié, également classée comme réponse partielle (PR).
Cependant, le propriétaire a demandé l’arrêt du traitement le 31 juillet.
Lors de l’examen du 21 août, il a été constaté qu’en peu de temps des métastases s’étaient développées dans 10 sites de l’ensemble du corps, notamment au-dessus de l’œil gauche.
Le principal signe clinique était la survenue fréquente de vomissements.
Le chien est mort le 29 août.
Cas 2
Golden Retriever, mâle, 9 ans, 40 kg.
Le traitement a commencé le 11 juin 2001.
Il existait :
sur la face externe de la partie proximale de la cuisse droite, une tumeur de 3,6 × 3,6 × 3,6 cm, volume 24,4 (Photo 2) ; au sommet du crâne, une tumeur de 2,8 × 2,8 × 2,0 cm, volume 8,2.
Une préparation obtenue en mélangeant à parts égales les préparations A et B a été injectée localement :
2,0 ml dans la tumeur de la cuisse ; 1,0 ml dans la tumeur du sommet du crâne ;
à environ 15 jours d’intervalle, trois fois.
32 jours après le début du traitement, la tumeur de la cuisse avait diminué à 3,0 × 3,0 × 3,0 cm, volume 14,1. Les auteurs l’ont classée SD, c’est-à-dire sans progression / maladie stable.
La tumeur du sommet du crâne a diminué puis a complètement disparu.
La tumeur de la cuisse, après diminution, s’est indurée et l’injection du médicament est devenue difficile. Après 120 jours, sa taille ne changeait plus et elle présentait donc une tendance à la stabilité prolongée.
Elle a finalement été retirée par intervention chirurgicale selon la procédure habituelle.
L’examen histopathologique réalisé ensuite a confirmé un mastocytome (stade IV).
Par la suite, aucune récidive n’a été observée.
Cas 3
Shetland Sheepdog, femelle, 8 ans, 15 kg.
Deux mastocytomes étaient apparus autour de l’articulation du genou gauche du membre postérieur. Ils étaient classés stade IV et avaient été largement réséqués.
Par la suite, les tumeurs ont récidivé :
à environ 1 cm à gauche de la colonne cervicale, une masse de 0,7 × 0,7 × 0,7 cm, volume 0,18 ; au niveau de l’articulation du genou gauche, une masse de 1,0 × 1,0 × 1,0 cm, volume 1,04.
Le traitement a commencé le 15 mai 2002.
Un mélange à parts égales des préparations A et B a été injecté localement :
0,4 ml dans la première tumeur ; 0,8 ml dans la tumeur du genou ;
à environ un mois d’intervalle, trois fois.
79 jours après le début du traitement, les deux tumeurs avaient diminué puis complètement disparu (Photos 3 et 4).
Dans les trois cas décrits ci-dessus, afin d’éviter les saignements, l’aiguille était introduite dans une zone de peau saine située à 2 cm de la tumeur, puis passée à travers le tissu sous-cutané afin d’être introduite dans le parenchyme tumoral, où le produit était réparti par injection locale.
Effets indésirables
Lors de l’observation des paramètres cliniques généraux pendant le traitement, aucun signe considéré comme un effet indésirable n’a été identifié.
Discussion
Dans cette étude, les auteurs ont préparé eux-mêmes une formulation contenant de l’ivermectine, de la théanine et de la pyridoxine (vitamine B6), cette dernière étant un coenzyme de la synthèse du GABA, et l’ont administrée directement et de manière répétée dans les mastocytomes de chiens présentant des cas cliniques. Ils ont observé une réduction importante des tumeurs ainsi que des réponses partielles.
Le mastocytome est une tumeur extrêmement variable, présentant une forte capacité métastatique, et doit en principe être traité en considérant tous les cas comme malins (réf. 5).
Lors de l’exérèse chirurgicale d’un mastocytome, il est nécessaire de prendre une marge d’au moins 3 cm (réf. 2), mais il existe des situations dans lesquelles une marge aussi large ne peut pas être obtenue.
Les cas traités dans cette étude étaient des mastocytomes considérés comme susceptibles de récidiver ou difficiles à traiter. Les auteurs appliquent ici les effets anticancéreux moléculaires de substances associées à la transmission nerveuse.
Le glutamate est l’un des neurotransmetteurs. Il est converti en GABA par la glutamate décarboxylase (GAD), et la pyridoxine (vitamine B6) agit comme coenzyme dans ce processus.
L’ivermectine, qui est un antiparasitaire majeur utilisé contre les parasites internes, se lie spécifiquement aux canaux ioniques Cl⁻ activés par le glutamate. Elle augmente ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire aux ions Cl⁻, provoquant une hyperpolarisation des cellules nerveuses ou musculaires, ce qui entraîne la paralysie puis la mort du parasite (Fig. 1, réf. 6, 7).
Ces dernières années, il a été rapporté que le GABA, le glutamate et la glutamate décarboxylase (GAD) sont présents à forte concentration dans différents tissus tumoraux (réf. 8, 9).
Une explication proposée à la forte présence de glutamate dans les tumeurs est que le GABA produit pourrait inhiber la prolifération tumorale (réf. 10).
Le GABA posséderait également un effet inhibiteur sur les métastases des cellules tumorales, une diminution de la concentration intracellulaire d’AMP cyclique (cAMP) via le récepteur du GABA constituant l’un des mécanismes envisagés (réf. 11).
Il aurait en outre été démontré qu’un analogue du récepteur du GABA inhibe la synthèse d’ADN de facteurs de croissance associés à la prolifération des cellules cancéreuses (réf. 12).
Suite de la discussion
Si les cellules tumorales possèdent des récepteurs au glutamate, l’ivermectine pourrait empêcher la liaison au glutamate, provoquer une hyperpolarisation des cellules tumorales et éventuellement entraîner leur mort. Toutefois, l’existence de tels récepteurs n’a pas été démontrée chez les mammifères.
Néanmoins, il a été rapporté que l’ivermectine possède un effet inhibiteur sélectif sur la prolifération des cellules tumorales (réf. 3), de sorte qu’un mécanisme d’action directe de cette nature pourrait expliquer les résultats observés ici.
Il a également été rapporté que l’ivermectine se lie, quoique faiblement, aux canaux ioniques Cl⁻ du GABA. Dans le cas d’une administration locale telle que celle utilisée dans cette étude, il resterait donc possible qu’il s’agisse d’un mécanisme d’action efficace.
Sur le plan de la structure moléculaire, l’ivermectine est un composé comportant un grand cycle lactone. Les auteurs estiment que sa transformation impliquant la γ-lactone et l’acide γ-hydroxycarboxylique, dans des processus de déshydratation et d’hydrolyse, présente une relation de similarité structurelle qui permettrait de la considérer comme pouvant devenir un constituant du GABA.
Le glutamate, neurotransmetteur excitateur, voit sa nature changer pour devenir celle du GABA, neurotransmetteur inhibiteur, sous l’action de la pyridoxine (vitamine B6) et de la glutamate décarboxylase (GAD).
Selon les auteurs, si une grande quantité de GABA ainsi synthétisé était présente dans l’organisme, le glutamate libéré dans les synapses nerveuses resterait lui aussi en grande quantité et pendant longtemps dans l’espace intercellulaire, ce qui provoquerait, comme on le sait, un effet neurotoxique et pourrait entraîner la mort des cellules nerveuses par apoptose (réf. 13).
La théanine, substance responsable de la saveur umami et abondante dans le thé vert, est un dérivé du glutamate. Elle inhibe le transporteur du glutamate et réduit ainsi la recapture du glutamate.
À partir du glutamate sont synthétisées des substances de conjugaison de certains médicaments ; la diminution du glutamate aurait pour conséquence de faire séjourner plus longtemps les agents anticancéreux dans les cellules tumorales, renforçant ainsi leur action (réf. 4).
D’un autre côté, la théanine est transformée en glutamate dans les cellules ; elle pourrait donc également provoquer un état d’excès de glutamate intracellulaire.
Comme aucun agent anticancéreux n’a été utilisé dans la présente étude, les auteurs pensent que ce dernier mécanisme pourrait avoir augmenté l’apport de glutamate dans les tissus tumoraux et ainsi fourni davantage de substrat à la production de GABA.
De plus, le chlorhydrate de pyridoxine, en tant que vitamine B6, agit comme coenzyme de la glutamate décarboxylase et favorise la conversion du glutamate en GABA. Les auteurs estiment donc qu’il pourrait produire un effet additif ou synergique avec la théanine.
Ainsi, les auteurs ont discuté de la possibilité que la réduction et la disparition des tumeurs observées puissent être liées à une thérapie moléculaire locale ciblant la voie métabolique du système de signalisation du glutamate conduisant au GABA, voie dans laquelle interviennent le glutamate, la GAD et son coenzyme, la pyridoxine (vitamine B6) (Fig. 2).
Autres considérations mécanistiques
Plus récemment, des traitements moléculaires anticancéreux visant à inhiber les tyrosine kinases EGFR au cours du processus de biosynthèse du neurotransmetteur dopamine à partir de la tyrosine ont déjà commencé à être utilisés chez l’être humain (réf. 14, 15).
Il existe l’EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique), un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase, dans lequel l’ATP intervient pour générer des signaux de prolifération (Fig. 3).
Le facteur de croissance cellulaire situé à l’extérieur, Gas6, contient un domaine de γ-carboxyglutamate (Gla) ; les auteurs supposent donc qu’il doit naturellement pouvoir être un substrat de la glutamate décarboxylase (GAD) mentionnée précédemment et que la décarboxylation à ce niveau conduirait à l’inactivation de l’activité de prolifération cellulaire (Fig. 4, réf. 16).
Par ailleurs, des recherches récentes sur la neurotransmission cérébrale ont conduit à considérer que les neurotransmetteurs du système L-DOPA/dopamine ne joueraient qu’un rôle de modulation des autres systèmes et que le principal système de signalisation serait constitué par les récepteurs du glutamate, notamment NMDA (réf. 17).
Enfin, les auteurs indiquent qu’après avoir appliqué des préparations qu’ils avaient eux-mêmes élaborées, notamment contenant de l’ivermectine, aux mastocytomes canins, ils avaient également observé des guérisons complètes ou des rémissions complètes dans des cas de tumeurs mammaires et d’adénomes des glandes périanales chez le chien.
Ils concluent qu’ils souhaitent à l’avenir accumuler davantage de cas et étudier l’effet antitumoral de ces préparations sur différents types de tumeurs des petits animaux.
Planches photographiques
Photo 1 – Tumeur A Photographies de la tumeur chez le cas 1. L’image histologique est indiquée TB ×150.
Photo 2 – Tumeur C Photographies de la tumeur chez le cas 2. L’image histologique est indiquée HE ×300.
Photo 3 – Tumeur E Photographie de la tumeur chez le cas 3.
Photo 4 – Tumeur F Photographies de la tumeur chez le cas 3, avec mesure de la lésion.
